Clinical Trial
WJOG6510G
大腸癌
Randomised phase II study of panitumumab plus irinotecan versus cetuximab plus irinotecan in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer refractory to fluoropyrimidine, irinotecan and oxaliplatin (WJOG 6510G).
Sakai D, et al. Eur J Cancer. 2020;135:11-21.
主要結果サマリ
論文情報
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 論文タイトル | Randomised phase II study of panitumumab plus irinotecan versus cetuximab plus irinotecan in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer refractory to fluoropyrimidine, irinotecan and oxaliplatin (WJOG 6510G). |
| 著者 | Sakai D, et al. |
| 掲載誌 | Eur J Cancer. 2020;135:11-21. |
| PubMed | PMID: 32653509 |
試験概要
| 対象疾患 | 治療ライン | 研究の相 | 主要評価項目 | 実施地域 | 日本の参加 |
|---|---|---|---|---|---|
| KRAS野生型 切除不能大腸癌 | 三次治療以降 | 第2相 | PFS | 日本 | あり |
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 試験名 | WJOG6510G |
| レジメン | パニツムマブ＋イリノテカン vs セツキシマブ＋イリノテカン |
| 登録期間 | 2011年12月〜2014年9月 |
| 主要評価項目 | Full analysis setにおける無増悪生存期間（PFS） |
| 副次評価項目 | OS、奏効割合、病勢制御割合、安全性 |
背景
セツキシマブ（CET）、パニツムマブ（PANI）はともに上皮成長因子受容体（EGFR）の細胞外ドメインに結合し、リガンドのEGFRへの結合を阻害することで、その下流のシグナルを抑制し、細胞の分化・増殖を妨げる抗EGFR抗体薬である。
両薬剤ともに単剤とBest Supportive Care（BSC）の比較において、生存期間を延長することが報告されている。
既治療のKRAS野生型切除不能大腸癌に対するPANIとCETを比較する非盲検無作為化第3相比較試験であるASPECCT試験において、両薬剤の有効性は同程度であったと報告されている。
イリノテカン（IRI）に不応のKRAS野生型切除不能大腸癌に対し、CET単独とCET＋IRI併用療法を比較した第3相比較試験であるBOND試験では、IRI併用群で無増悪生存期間、奏効割合が有意に良好であった。
PANI＋IRIは単アームの第2相試験において、BOND試験と同じ対象に対する有効性を示している。
IRIとの併用において、PANIとCETを直接比較検討した試験はないことから、本試験ではフッ化ピリミジン、IRI、オキサリプラチンのいずれの薬剤にも不応、または不耐となったKRAS野生型切除不能大腸癌患者に対し、PANI＋IRI併用療法とCET＋IRI併用療法を直接比較検討した。
試験デザイン
試験シェーマ
| 対象 | 無作為化 | 治療群 |
|---|---|---|
| KRAS野生型 切除不能大腸癌 三次治療以降 | 1:1 | PANI＋IRI群 CET＋IRI群 |
旧OncoTribuneではシェーマ画像として掲載。Trial Watchでは構造化表として表示。
治療内容
| 群 | 治療 |
|---|---|
| PANI＋IRI群 | Panitumumab + Irinotecan |
| CET＋IRI群 | Cetuximab + Irinotecan |
統計学的事項
主要評価項目は、Full analysis setにおける無増悪生存期間（PFS）であった。
Full analysis setは、ランダム化された全登録例からランダム化後に不適格例を除いた集団と定義された。
副次的評価項目は、全生存期間（OS）、奏効割合（RR）、病勢制御割合（DCR）、安全性であった。
既報から両群のPFSを6.0ヶ月と想定し、片側α=0.2、検出力0.7とした非劣性マージンのハザード比1.30と設定した場合、サンプルサイズは120例が必要とされた。
試験結果：登録状況・患者背景
データカットオフは2015年12月であった。
原発巣占居部位、原発巣の切除歴など患者背景に大きな偏りは認められなかった。
ベバシズマブ使用歴はPANI併用群96.7%、CET併用群96.6%であった。
主要評価項目であるPFSは、PANI併用群5.42ヶ月、CET併用群4.27ヶ月で、ハザード比は0.64であった。非劣性の検定ではp<0.001であり、両群の非劣性が示された。
事前に設定されていた探索的解析である優越性の検定ではp=0.058とPANI群が良好な傾向を示したが、統計学的な有意差は認められなかった。
OSはPANI併用群14.85ヶ月、CET併用群11.53ヶ月、ハザード比0.66であり、非劣性の検定ではp<0.001、優越性の検定ではp=0.050であった。
奏効割合はPANI併用群22%、CET併用群26%、p=0.67であった。
PFS、OSそれぞれのサブグループ解析では、総じてPANI併用群で良好な傾向を示した。
後治療はPANI併用群48例（79%）、CET併用群41例で行われた。
1. 無増悪生存期間（主要評価項目）
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 |
|---|---|---|
| PANI＋IRI群 | 5.42ヶ月 | 4.14–6.90 |
| CET＋IRI群 | 4.27ヶ月 | 3.48–5.39 |
HR 0.64（95%CI 0.44–0.94）。非劣性 p<0.001、優越性 p=0.058。
2. 全生存期間
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 |
|---|---|---|
| PANI＋IRI群 | 14.85ヶ月 | 12.81–17.54 |
| CET＋IRI群 | 11.53ヶ月 | 10.5–14.13 |
HR 0.66（95%CI 0.44–1.00）。非劣性 p<0.001、優越性 p=0.050。
3. 奏効割合
| 群 | 奏効割合 |
|---|---|
| PANI＋IRI群 | 22% |
| CET＋IRI群 | 26% |
p=0.67。
4. 有害事象
有害事象一覧
| 有害事象 | PANI＋IRI Any Grade | PANI＋IRI Grade ≥3 | CET＋IRI Any Grade | CET＋IRI Grade ≥3 |
|---|---|---|---|---|
| 白血球減少 | 27（45.0%） | 2（3.3%） | 37（63.8%） | 11（19.0%） |
| 好中球減少 | 29（48.3%） | 5（8.3%） | 38（65.5%） | 16（27.6%） |
| 貧血 | 4（6.7%） | 1（1.7%） | 1（1.7%） | 0 |
| 血小板減少 | 15（25.0%） | 4（6.7%） | 24（41.4%） | 6（10.3%） |
| 発熱性好中球減少症 | 1（1.7%） | 1（1.7%） | 1（1.7%） | 1（1.7%） |
| 低マグネシウム血症 | 49（81.7%） | 10（16.7%） | 39（67.2%） | 4（6.9%） |
| 低カルシウム血症 | 17（28.3%） | 2（3.3%） | 8（13.8%） | 0 |
| 注入反応 | 1（1.7%） | 0 | 0 | 0 |
| 食欲不振 | 30（50.0%） | 5（8.3%） | 35（60.3%） | 4（6.9%） |
| 口内炎 | 30（50.0%） | 2（3.3%） | 22（37.9%） | 3（5.2%） |
| 悪心 | 26（43.3%） | 0 | 24（41.4%） | 3（5.2%） |
| 嘔吐 | 9（15.0%） | 0 | 16（27.6%） | 1（1.7%） |
| 疲労 | 24（40.0%） | 2（3.3%） | 37（63.8%） | 3（5.2%） |
| 肺炎 | 1（1.7%） | 0 | 0 | 0 |
| 感染症 | 4（6.7%） | 2（3.3%） | 7（12.1%） | 3（5.2%） |
| 下痢 | 32（53.3%） | 2（3.3%） | 28（48.3%） | 5（8.6%） |
| 皮疹 | 52（86.7%） | 8（13.3%） | 51（87.9%） | 3（5.2%） |
| 皮膚乾燥 | 41（68.3%） | 4（6.7%） | 40（69.0%） | 2（3.4%） |
| 爪囲炎 | 36（60.0%） | 5（8.3%） | 39（67.2%） | 8（13.8%） |
| 他の皮膚毒性 | 12（20.0%） | 1（1.7%） | 12（20.7%） | 1（1.7%） |
| 死亡 | 0 | 0 | 1（1.7%） | 1（1.7%） |
結語
フッ化ピリミジン、IRI、オキサリプラチンに不応または不耐となったKRASエクソン2野生型切除不能大腸癌において、PANI＋IRI併用療法のCET＋IRI併用療法に対する無増悪生存期間における非劣性が示唆された。
PANI＋IRI併用療法で無増悪生存期間、全生存期間が良好な傾向にあった。
ほとんど全ての患者でベバシズマブの前治療歴があったことから、特にベバシズマブ前治療歴のある患者において、PANI＋IRI併用療法はCET＋IRI併用療法の代替治療となり得ることが示唆された。
- 執筆：香川大学医学部附属病院 腫瘍内科 学内講師 大北 仁裕 先生
- 監修：愛知県がんセンター病院 薬物療法部 医長 舛石 俊樹 先生
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Andre T, et al. Panitumumab combined with irinotecan for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. Ann Oncol. 2013;24:412-419.
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