Clinical Trial
ML17032
胃癌
Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial.
Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):666–673.
主要結果サマリ
基本情報
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 対象疾患 | 胃癌 |
| 治療ライン | 一次治療 |
| 研究の相 | 第3相 |
| 主要評価項目 | 無増悪生存期間 |
| 実施地域 | 国際 |
| 日本の参加 | なし |
| 試験名 | ML17032 |
| レジメン | カペシタビン＋シスプラチン（XP） vs 5-FU＋シスプラチン（FP） |
| 登録期間 | 2003年4月〜2005年1月 |
背景
進行胃癌患者に対して、併用化学療法が患者の予後を改善することが広く認識されているが、本試験の計画当時、世界標準として認識されているレジメンは存在しなかった。
5-FU＋シスプラチン併用療法（FP）は有意な生存延長は示していないが、5-FU単剤療法や他の併用療法と比較して奏効割合、無増悪生存期間に関しては有用性が示されている。これらの結果より韓国や他の多くの国ではFP療法が標準治療として受け入れられていた。
欧州では3剤併用療法が広く検討されており、英国と欧州の一部ではエピルビシン＋シスプラチン＋5-FU併用療法（ECF療法）が標準治療として受け入れられている。3剤併用療法はメタ解析によって更なる支持を受けているが、このメタ解析はわずか3試験に基づいており、否定的とされている。V325試験はFP療法にドセタキセルを併用することで有意な生存期間の延長を示したが、臨床的なメリットが小さく、血液毒性も高頻度で生じるため、FP療法は進行胃癌に対する標準的治療オプションとして受け入れられてきた。
カペシタビンは5-FU持続静注を代替することを目的にデザインされた経口フッ化ピリミジン製剤である。進行胃癌症例に対する第2相試験において、単剤では19～34%、シスプラチンとの併用では55%の奏効割合を報告した。シスプラチンとの併用に際して、5-FUをカペシタビンに置き換えることで持続静注の必要がなくなり、重複する有害事象のほぼない薬剤の組み合わせとなる。REAL-2試験では3剤併用療法を行う際には5-FUをカペシタビンに置き換え可能であることを示した。
この第3相試験は進行胃がんに対する一次治療において、カペシタビン＋シスプラチン併用療法（XP）とFP療法の有効性／安全性を比較検討するために実施された。
シェーマ
統計学的事項
主要評価項目：無増悪生存期間
本試験はFP群を対照群として、XP群の無増悪生存期間のハザード比95%信頼区間の上限が非劣性マージン（1.40）を下回ることを検証する非劣性試験として設計された。検出力80%として、各群150例の登録、計220イベントが必要と設定された。
Per-protocol集団（以下を除外：①病勢進行／死亡以外の理由で治療期間が6週未満、②最初の6週間で予定投与量の50%未満の投与量、③適格／除外基準違反、④腫瘍量に関する情報が不十分な症例）で非劣性マージン1.40で非劣性が確認された場合、非劣性マージン1.25で二次解析を行う事とした。更に非劣性マージン1.25で非劣性が確認された場合、最終解析としてFP群に対するXP群の優越性を検討する事とした。
試験結果
Per-protocol解析集団（XP群139例、FP群137例）における主要結果
| 評価項目 | 結果 |
|---|---|
| PFS中央値 | XP群 5.6カ月 FP群 5.0カ月 HR 0.81（95%信頼区間 0.63–1.04）／非劣性p<0.001 |
| OS中央値 | XP群 10.5カ月 FP群 9.3カ月 HR 0.85（95%信頼区間 0.64–1.13）／非劣性p=0.008 |
| 奏効割合 | XP群 46% FP群 32% オッズ比 1.80（95%信頼区間 1.11–2.94）／p=0.020 |
1. 患者背景
2003年4月から2005年1月までの間に12カ国、42施設より316例が登録された。 160例がXP群に、156例がFP群に無作為割り付けされた。 患者背景は両群間でバランスがとれていた。 40例がPer-protocol集団から除外された。 【除外理由内訳】：（重複あり） 登録時に腫瘍量に関する情報が不十分（n=2）、 登録時に指摘された病変のフォローが不十分で無増悪生存期間を算出できない（n=32） 適格／除外基準違反（n=11） 投与が2サイクル未満（n=16） 以上よりPer-protocol集団はXP群139例、FP群137例となった。
2. 無増悪生存期間（主要評価項目）
| PFS | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | Per-protocol集団 |
| XP群 | （n=139） 中央値 5.6カ月 95%信頼区間 4.9–7.3 |
| FP群 | （n=137） 中央値 5.0カ月 95%信頼区間 4.2–6.3 |
| 群間比較 | 非調整HR 0.81（95%信頼区間 0.63–1.04）／p<0.001（非劣性マージン1.25）／p=0.0801（優越性） |
| PFS | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | ITT集団 |
| XP群 | （n=160） 中央値 5.6カ月 95%信頼区間 4.8–6.9 |
| FP群 | （n=156） 中央値 5.0カ月 95%信頼区間 3.9–5.7 |
| 群間比較 | 非調整HR 0.80（95%信頼区間 0.63–1.03）／p<0.001（非劣性マージン1.25） |
| PFS | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | 中央判定・Per-protocol集団 |
| XP群 | （n=139） 中央値 6.6カ月 95%信頼区間 5.4–8.4 |
| FP群 | （n=137） 中央値 6.1カ月 95%信頼区間 5.0–7.1 |
| 群間比較 | 非調整HR 0.90（95%信頼区間 0.69–1.18）／p=0.0169（非劣性マージン1.25） |
3. 投与状況
投与期間はXP群で長い傾向を示した。 [ITT集団での完遂割合] 6サイクル完遂割合：XP群45%, FP群34% 8サイクル完遂割合：XP群20%, FP群13% 投与サイクル数中央値：XP群5サイクル（範囲1–16）, FP群5サイクル（範囲1–15） 計画投与量に対する実投与量の比率（相対用量≒強度）中央値： XP群 シスプラチン 1.00（範囲0.42–1.01） カペシタビン 0.99（範囲0.14–1.06） FP群 シスプラチン 1.00（範囲0.50–1.01） 5-FU 1.00（範囲0.60–1.12）
4. 全生存期間
| OS | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | Per-protocol集団 |
| XP群 | （n=139） 中央値 10.5カ月 95%信頼区間 9.3–11.2 |
| FP群 | （n=137） 中央値 9.3カ月 95%信頼区間 7.4–10.6 |
| 群間比較 | 非調整HR 0.85（95%信頼区間 0.64–1.13）／p=0.008（非劣性マージン1.25）／p=0.2650（優越性） |
| OS | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | ITT集団 |
| XP群 | （n=160） 中央値 10.4カ月 95%信頼区間 9.1–11.0 |
| FP群 | （n=156） 中央値 8.9カ月 95%信頼区間 7.3–10.2 |
| 群間比較 | 非調整HR 0.85（95%信頼区間 0.65–1.11）／p=0.005（非劣性マージン1.25） |
5. 無増悪生存期間／全生存期間に関するサブ解析
Per-protocol集団における無増悪生存期間と全生存期間に関しては事前に指定された予後因子のサブグループについてCox回帰分析によるサブ解析が行われたが、両群におけるハザード比の間に有意差はなく（p>0.16）、95%信頼区間は大幅に重なった。 ハザード比の大部分は1.0未満であり、XP群で良好な傾向を示したが、サブグループの症例数が少なく、95%信頼区間には1.0が含まれていた。
6. 奏効割合
| 奏効割合 | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | Per-protocol集団 |
| XP群 | （n=139） 奏効割合 46% 95%信頼区間 38–55% |
| FP群 | （n=137） 奏効割合 32% 95%信頼区間 24–41% |
| 群間比較 | オッズ比 1.80（95%信頼区間 1.11–2.94）／p=0.020 |
7. 奏効までの期間
| 奏効までの期間 | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | 奏効例 |
| XP群 | （n=64） 中央値 1.5カ月 |
| FP群 | （n=44） 中央値 2.6カ月 |
| 群間比較 | 非調整HR 1.61（95%信頼区間 1.10–2.35）／p=0.015 |
8. 奏効期間
| 奏効期間 | 結果 |
|---|---|
| 解析集団 | 奏効例 |
| XP群 | （n=64） 中央値 7.6カ月 |
| FP群 | （n=44） 中央値 6.2カ月 |
| 群間比較 | 非調整HR 0.88（95%信頼区間 0.56–1.36）／p=0.554 |
9. 有害事象
以下に、原著で報告された主な治療関連有害事象を示す。 概ね、有害事象の発現頻度は両群で近似していた。 手足の皮膚反応はXP群で高率であったが（XP群34例（22%） vs FP群6例（4%））、治療中止に至ったのは1例のみであった。 一方、嘔吐と口腔粘膜炎はFP群で高率であった（嘔吐：XP群76例（49%） vs FP群91例（59%）、口腔粘膜炎：XP群18例（12%） vs FP群41例（26%））。 血液学的有害事象は貧血（XP群27例（17%） vs FP群12例（8%））を除いて、両群で近似していた。 【治療変更・治療中止】 有害事象により治療変更（中断／延期／減量）を要した症例：XP群62%、FP群48% 治療変更を要する有害事象は両群ともに好中球数減少が最多で、ともに37例（24%）であった。 治療変更を要する有害事象でFP群よりもXP群で高頻度であった事象は貧血（6% vs 1%）、嘔吐（8% vs 1%）、悪心（6% vs <1%）、下痢（7% vs 2%）、手足の皮膚反応（8% vs 0%）であった。 治療中止に至った有害事象は各群28例に生じており、消化器毒性（XP群11例（7%） vs FP群6例（4%））、血液毒性（XP群6例（4%） vs FP群7例（5%））が高頻度であった。 【死亡】 治療開始60日以内の死亡はXP群8例（5%）、FP群5例（3%）で生じ、XP群の1例、FP群の2例は担当医によって治療関連死亡と判断された。 治療中〜最終投与後28日以内の全死亡割合はXP群9%、FP群6%であった。これらの内、XP群の5例、FP群の3例は原病増悪以外の死亡であった。
| XP群（n=156） | FP群（n=155） | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| 悪心 | 49例（31%） | 35例（22%） | 3例（2%） | — | 44例（28%） | 37例（24%） | 4例（3%） | — |
| 嘔吐 | 32例（21%） | 33例（21%） | 10例（6%） | 1例（<1%） | 31例（20%） | 47例（30%） | 13例（8%） | — |
| 下痢 | 9例（6%） | 14例（9%） | 7例（4%） | 1例（<1%） | 11例（7%） | 6例（4%） | 6例（4%） | 1例（<1%） |
| 口腔粘膜炎 | 11例（7%） | 4例（3%） | 3例（2%） | — | 15例（10%） | 16例（10%） | 10例（6%） | — |
| 好中球数減少 | 2例（1%） | 24例（15%） | 22例（14%） | 3例（2%） | 2例（1%） | 15例（10%） | 23例（15%） | 6例（4%） |
| 白血球減少 | 3例（2%） | 15例（10%） | 4例（3%） | — | 4例（3%） | 16例（10%） | 4例（3%） | 2例（1%） |
| 食欲不振 | 23例（15%） | 18例（12%） | 3例（2%） | — | 23例（15%） | 19例（12%） | 1例（<1%） | — |
| 疲労 | 15例（10%） | 8例（5%） | 1例（<1%） | — | 11例（7%） | 3例（2%） | 1例（<1%） | — |
| 無力症 | 10例（6%） | 9例（6%） | 3例（2%） | — | 14例（9%） | 12例（8%） | 1例（<1%） | — |
| 手足の皮膚反応 | 20例（13%） | 8例（5%） | 6例（4%） | — | 5例（3%） | 1例（<1%） | — | — |
結語
本試験にてXP療法は進行胃癌に対する一次化学療法としてFP療法に対する非劣性を示した。カペシタビンには持続静注に伴う不便さや合併症を回避できるという利点があり、XP療法はFP療法の有効な代替手段と見なすことができ、進行胃癌に対する新しい標準的治療オプションとなり得る。
執筆・監修
執筆：香川大学医学部附属病院 腫瘍内科 助教 大北 仁裕 先生 監修：北海道大学病院 消化器内科 助教 結城 敏志 先生
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