ALEX

非小細胞肺癌（NSCLC）の約5%はALK融合遺伝子を有する。ALK陽性NSCLCに対して最初に承認された分子標的治療薬のクリゾチニブは、化学療法と比較して高い抗腫瘍効果が示されているが、ALKの二次的な変異など様々なメカニズムで耐性化し、また、しばしば中枢神経（CNS）病変に対する制御が困難となる。

アレクチニブは、クリゾチニブに対して抵抗をもたらす二次的なALK変異に対して活性を有する強力な新世代のALKチロシンキナーゼ阻害剤であり、また血中脳関門を透過して中枢神経系に浸透する薬剤で、前臨床試験と臨床試験の両方においてCNS病変に対して活性を示した。

本試験は、前治療歴のないALK陽性進行期NSCLC患者（無症候性CNS転移を含む）を対象に、アレクチニブ（600 mg 1日2回投与）とクリゾチニブを比較した国際共同無作為化非盲検の第3相試験である。

ALK陽性進行期非小細胞肺癌患者303例を対象に、非盲検下でアレクチニブ群とクリゾチニブ群へ1:1で無作為化された。

主要評価項目：無増悪生存期間（PFS）

本試験はクリゾチニブ群を対照として、アレクチニブ群の無増悪生存期間（PFS）のハザード比が0.65となることを検証する優越性試験として設計された。約25ヶ月間に286人の患者を1:1の無作為化割り付けで非線形リクルートの形で登録する予定とし、検出力80%、両側α＝0.05の設定で、170例のPFSイベントが必要と見込まれた。

2014年8月〜2016年1月の期間に98施設より303例が登録され、アレクチニブ群には152例、クリゾチニブ群には151例が割り付けられた。

患者背景の特徴は、中枢神経系転移の有無（アレクチニブ群42％、クリゾチニブ群38％）を含め、両群間で偏りは認められなかった。

有効性解析のデータカットオフは2017年2月9日。フォローアップ期間中央値はアレクチニブ群が18.6ヶ月、クリゾチニブ群が17.6ヶ月であった。

フォローアップ期間に腫瘍の進行または死亡のイベントが発生したのは、アレクチニブ群では152例中62例（41％）、クリゾチニブ群では151例中102例（68％）であった。

無増悪生存期間中央値はアレクチニブ群で未到達、クリゾチニブ群で11.1ヶ月であった。治験責任医師が評価した12カ月時点での無増悪生存割合はアレクチニブ群68.4％［95％CI:61.0−75.9％］vs クリゾチニブ群48.7%［95%CI:40.4−56.9］で、アレクチニブ群の方がクリゾチニブ群よりも有意に高かった。

CNS病変の進行までの期間は、クリゾチニブ群よりもアレクチニブ群の方が有意に長い（ハザード比0.16；95％CI、0.10−0.28；P＜0.001）結果であった。CNS病変の進行イベント数と累積発生率も、アレクチニブ群の方がクリゾチニブ群よりも低かった。

奏効割合はアレクチニブ群82.9%、クリゾチニブ群75.5%であった。アレクチニブの奏効期間の中央値は未到達（95%CI:未到達）、クリゾチニブは11.1ヶ月（95%CI:7.9−13.0）でHR 0.36（95%CI:0.24−0.53）であり、クリゾチニブ群よりもアレクチニブ群の方が有意に長かった。

CNS奏効割合はアレクチニブ群81%、クリゾチニブ群50%であった。アレクチニブのCNS奏効期間の中央値は17.3ヶ月（95%CI:14.8−未到達）、クリゾチニブは5.5ヶ月（95%CI:2.1−17.3）であった。

データカットオフ時点で、全体75例（アレクチニブ群35例［23％］、クリゾチニブ群40例［26％］）の死亡であり、全生存期間の中央値はいずれの群でも推定できなかった。

グレード3～5の全有害事象は、アレクチニブ群では頻度が低かった。

年齢、性別、人種、ECOG-PS、脳転移の有無によらずアレクチニブが有効であった。現喫煙者ではHR1.16（95％CI：0.35−3.90）、PS2の患者群ではHR0.74（0.25−2.15）という結果であったが、いずれも対象集団の人数が少ない（それぞれ17人、20人）ため、慎重な解釈を要する。

ALK陽性NSCLCの一次治療において、アレクチニブはクリゾチニブよりも無増悪生存期間の延長を示し、毒性も低いことを示した。なお、本試験のアレクチニブ投与量は600mg/回×1日2回投与である。国内で行われたALK融合遺伝子陽性の日本人非小細胞肺癌患者を対象とした第3相無作為化比較試験（J-ALEX試験）におけるアレクチニブ投与量は300mg/回×1日2回投与であり、留意すべきである。

執筆：千葉大学医学部附属病院 呼吸器内科　池田英樹 先生

監修：神奈川県立循環器呼吸器病センター 呼吸器内科 医長　池田 慧 先生