Clinical Trial
GC ± Veliparib
膵癌
Randomized, Multicenter, Phase II Trial of Gemcitabine and Cisplatin With or Without Veliparib in Patients With Pancreas Adenocarcinoma and a Germline BRCA/PALB2 Mutation.
O’Reilly EM, Lee JW, Zalupski M, et al. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(13):1378-88. [PubMed]
主要結果サマリ
基本情報
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 対象疾患 | 生殖細胞系BRCA/PALB2変異を持つ切除不能再発膵臓がん |
| 治療ライン | 一次治療 |
| 研究の相 | 第2相 |
| 主要評価項目 | 奏効割合 |
| 実施地域 | 国際 |
| 日本の参加 | なし |
| 試験名 | なし |
| レジメン | ゲムシタビン＋シスプラチン±Veliparib |
| 登録期間 | 2014年1月〜2018年11月 |
背景
膵癌の5－9％に生殖細胞系列BRCA/PALB2変異を認めることが知られている。BRCA変異を有する膵癌は、プラチナレジメンの有効性が期待されるとともに、POLO Study試験ではプラチナレジメン奏効中の維持療法としてPARP阻害薬であるオラパリブの有効性が示されている。
さらにBRCA/PALB2変異を認める膵癌に対するゲムシタビン＋シスプラチン＋Veliparib療法が第1b相試験において高い奏効割合と病勢制御割合を示し、生存期間中央値でも23.3ヶ月と良好な成績が示された。
今回、PARP阻害薬とプラチナレジメンの併用療法の有効性を検討する第2相試験として本試験が実施された。
シェーマ
生殖細胞系BRCA/PALB2変異を有する切除不能膵癌患者50例を対象に、ゲムシタビン＋シスプラチン療法にVeliparibを併用する群と併用しない群へ1:1で無作為化された。
GC ± Veliparib 試験シェーマ
切除不能膵癌
N=50
Open label
1：1
ゲムシタビン＋シスプラチン療法 3週ごと
＋Veliparib 80 mg Day 1–12 内服（n=27）
ゲムシタビン＋シスプラチン療法 3週ごと
n=23
主な適格基準
切除不能膵癌
N=50
Open label
1：1
ゲムシタビン＋シスプラチン療法 3週ごと
ゲムシタビン 600 mg/m² Day 3・10
シスプラチン 25 mg/m² Day 3・10
＋Veliparib 80 mg Day 1–12 内服（n=27）
ゲムシタビン＋シスプラチン療法 3週ごと
ゲムシタビン 600 mg/m² Day 3・10
シスプラチン 25 mg/m² Day 3・10
n=23
主な適格基準
統計学的事項
主要評価項目：奏効割合
閾値奏効割合を10％、期待奏効割合を30％とし、αエラーを両側10％、検出力90％としてサンプルサイズの算出が行われた。
それぞれの治療群において、第一段階としてそれぞれ16人の治療が行われ、2人以上の奏効が得られたら、さらに9人の登録がおこなわれ、25人の登録の中で5人以上の奏効を期待した。
試験結果
2014年1月～2018年11月に52人の患者登録が行われ、3か国6施設が参加した。2019年7月31日にデータカットオフが行われた。
GC療法群に割り当てられた2名の患者が治療開始を拒否した。
1. 奏効割合（主要評価項目）
奏効割合はGC療法＋Veliparib群で74.1％、GC療法群で65.2％であった。
| 奏効割合 | p値 | |
|---|---|---|
| GC療法＋Veliparib群 | 74.1％ | p=0.55 |
| GC療法群 | 65.2％ |
2. 病勢制御割合
病勢制御割合はGC療法＋Veliparib群で100％、GC療法群で78.3％であった。
| 病勢制御割合 | p値 | |
|---|---|---|
| GC療法＋Veliparib群 | 100％ | p=0.02 |
| GC療法群 | 78.3％ |
3. 無増悪生存期間
無増悪生存期間中央値はGC療法＋Veliparib群で10.1ヶ月、GC療法群で9.7ヶ月であった。
| 中央値 | 95%信頼区間 | p値 | |
|---|---|---|---|
| GC療法＋Veliparib群 | 10.1ヶ月 | 6.7‐11.5ヶ月 | p=0.73 |
| GC療法群 | 9.7ヶ月 | 4.2‐13.6ヶ月 |
4. 全生存期間
全生存期間中央値はGC療法＋Veliparib群で15.5ヶ月、GC療法群で16.4ヶ月であった。
| 中央値 | 95%信頼区間 | p値 | |
|---|---|---|---|
| GC療法＋Veliparib群 | 15.5ヶ月 | 12.2‐24.3ヶ月 | p=0.60 |
| GC療法群 | 16.4ヶ月 | 11.7‐23.4ヶ月 |
5. 有害事象
有害事象を以下に示す。GC療法＋Veliparibの併用療法ではGC療法よりも血液毒性の頻度が多く認められた。
| GC療法＋Veliparib群（N=27） | GC療法群（N=23） | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| 貧血 | 3（11％） | 7（26％） | 13（48％） | 1（4％） | 4（17％） | 10（43％） | 8（35％） | ‐ |
| 白血球減少 | 6（22％） | 6（22％） | 7（26％） | ‐ | 5（22％） | 10（43％） | 1（4％） | ‐ |
| 好中球減少 | 2（7％） | 5（19％） | 11（41％） | 2（7％） | ‐ | 6（26％） | 7（30％） | ‐ |
| FN＊ | ‐ | ‐ | 1（4％） | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| リンパ球減少 | 1（4％） | 2（7％） | 3（11％） | ‐ | 2（9％） | 2（9％） | 4（17％） | ‐ |
| 血小板減少 | 5（19％） | 3（11％） | 9（33％） | 6（22％） | 10（43％） | 4（17％） | 2（9％） | ‐ |
| 全体 | 17 | 23 | 44 | 9 | 21 | 32 | 22 | ‐ |
| GC療法＋Veliparib群（N=27） | GC療法群（N=23） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| 高血圧 | 1 | ‐ | ‐ | 3 | 2 | ‐ |
| 食欲不振 | ‐ | ‐ | ‐ | - | 2 | ‐ |
| 膨満感 | 2 | ‐ | ‐ | - | - | ‐ |
| 便秘 | 3 | 2 | ‐ | 5 | 1 | ‐ |
| 下痢 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 消化管出血 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ | ‐ | ‐ |
| 吐き気 | 8 | ‐ | ‐ | 3 | ‐ | ‐ |
| 口内炎 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 嘔吐 | 2 | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 高血糖 | 6 | 5 | ‐ | 7 | 3 | 1 |
| 低血糖 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 高マグネシウム | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 低マグネシウム | 2 | ‐ | ‐ | 3 | 1 | ‐ |
| 低アルブミン | 2 | ‐ | ‐ | 4 | ‐ | ‐ |
| 低カルシウム | 3 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ | 1 |
| 低カリウム | ‐ | 2 | ‐ | 1 | 2 | 1 |
| 低ナトリウム | ‐ | 3 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ |
| 低リン | 3 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 胆道感染 | 1 | 2 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ |
| 感染 | 4 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 敗血症 | ‐ | 1 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ |
| ALP上昇 | 7 | 2 | ‐ | 2 | 3 | ‐ |
| ALT上昇 | 1 | 4 | ‐ | 5 | 3 | ‐ |
| AST上昇 | 3 | 1 | ‐ | 1 | 1 | ‐ |
| ビリルビン上昇 | 1 | 3 | ‐ | 1 | 1 | ‐ |
| 勃起不全 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 聴力障害 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 末梢神経障害 | 2 | ‐ | ‐ | 1 | 1 | ‐ |
| けいれん発作 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 失神 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 腹痛 | 5 | 2 | ‐ | 6 | 1 | ‐ |
| 疼痛 | 4 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ | ‐ |
| 末梢性肺炎 | ‐ | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 上気道炎 | 3 | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 深部静脈血栓症 | 5 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 肺塞栓 | 2 | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | 1 |
| 詳細不明血栓 | 2 | 2 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
結語
GC療法は生殖細胞系BRCA/PALB2変異を有する膵癌において効果的であった。
GC療法＋Veliparibの併用療法はGC療法に対する上乗せ効果は示されなかった。
GC療法＋Veliparibの併用療法はGC療法よりも血液毒性の頻度が多く認められた。
執筆・監修
執筆：国立がん研究センター中央病院 肝胆膵内科 医員 丸木 雄太 先生
監修：神奈川県立がんセンター病院 消化器内科 肝胆膵 部長 上野 誠 先生
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