WJOG7112G（T-ACT）

HER2は胃/食道胃接合部癌症例の10–20%に過剰発現、または増幅を認める。ToGA試験において、HER2陽性の切除不能・進行再発胃癌に対する一次治療として、フッ化ピリミジン系薬剤＋シスプラチン＋トラスツズマブ併用療法の有効性が示され、標準的一次化学療法と位置づけられた。

HER2陽性の切除不能・進行再発胃癌に対する二次治療としては、タキサン系薬剤、イリノテカン、あるいはパクリタキセル＋ラムシルマブが標準治療とされている。

HER2陽性乳癌では、トラスツズマブ既治療例に対するトラスツズマブ継続投与の意義が示されていることから、一次治療でトラスツズマブに不応となったHER2陽性胃/食道胃接合部癌を対象に、パクリタキセルとの併用におけるトラスツズマブ継続投与の意義を評価する多施設共同無作為化比較第2相試験が実施された。

主要評価項目：無増悪生存期間

先行研究（WJOG4007試験）の結果に基づいて、PTX単剤群とPTX＋Tmab群の無増悪生存期間中央値をそれぞれ3ヶ月、5ヶ月と推定した。検出力80%、片側α=0.1として必要サンプルサイズは90例であった。

無増悪生存期間を除くすべての解析での有意水準は、多重性を調整せず、両側α=0.05に設定された。

2012年12月から2016年10月の間に、日本国内37施設から91例が無作為割り付けされた。PTX群46例、PTX＋Tmab群45例であった。重複癌による不適格が明らかとなった両群各1例を除いた89例をFull analysis set（FAS）、急速な病勢進行でプロトコール治療が行われなかったPTX群1例を除いた88例をSafety analysis set（SAS）とした。

2017年10月3日のデータカットオフ時点で、観察期間中央値は両群ともに10ヶ月であった。

HR 0.91（95%信頼区間 0.67–1.22）, p=0.33

HR 1.23（95%信頼区間 0.76–1.99）, p=0.20

無増悪生存期間に関して、多くのサブグループでは有意な交互作用は認めなかったが、一次治療におけるTmab最終投与からの期間が30日以上の症例では、PTX＋Tmab群で無増悪生存期間が延長する傾向を示した（HR 0.45、95%信頼区間 0.21–0.96、交互作用検定 p=0.022）。

一次治療におけるTmab最終投与からの期間が30日以上の症例では同様に、全生存期間、奏効割合に関してもPTX＋Tmab群で良好な傾向を示した。

1）腫瘍組織 一次治療終了後の腫瘍組織は18例（PTX＋Tmab群8例、PTX群10例）で利用可能であった。HER2 IHC 3＋、2＋、1＋、0の症例は、それぞれ3例、3例、6例、6例であった。FISH法では18例中16例の腫瘍組織で解析可能であり、8例（50%）でFISH陽性と判定された。

以上から、一次治療終了後の腫瘍組織でHER2陽性と判定（HER2 3＋、または2＋かつFISH陽性）されたのは16例中5例（31%）のみであった。一次治療終了後の腫瘍組織でHER2陽性と判定された5例中2例がPTX＋Tmab群に割り付けられ、1例で長期SD（9.4ヶ月）が得られた。

2）血液検体 プロトコール治療開始前に68例（PTX群33例、PTX＋Tmab群35例）で血清検体が収集された。dPCR法を用いたcfDNA解析では、HER2増幅（cfHER2 amp）を41例（PTX群21例、PTX＋Tmab群20例）に認めた。HER2増幅例においても両群間で無増悪生存期間、全生存期間ともに差を認めなかった。

68例全例で血清中HER2細胞外ドメイン（sHER2 ECD）レベルが測定され、中央値は13.4ng/mLであった。中央値をカットオフ値として、中央値より高値と判定された35例のうち、20例（57%）がPTX群、15例（43%）がPTX＋Tmab群に割り付けられていた。sHER2 ECD高値例においても両群間で無増悪生存期間、全生存期間ともに差を認めなかった。

Tmabの継続投与はHER2陽性切除不能進行胃癌/胃食道接合部癌に対して、無増悪生存期間の改善を示すことができず、また有用な効果予測バイオマーカーを見出すことはできなかった。

1）von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006.

執筆：北海道大学病院 消化器内科 特任助教　原田 一顕 先生 監修：近畿大学医学部 内科学教室 腫瘍内科部門 医学部講師　川上 尚人 先生