Clinical Trial

CheckMate 040

肝細胞癌

Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial

El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Lancet. 2017;389:2492-2502. [PubMed]

第1/2相主に二次治療（一次治療の患者も一部含む）Published

PubMed

主要結果サマリ

主要評価項目安全性 / ORR

登録例数262例

第1相48例

第2相214例

第2相ORR14〜23%

最大耐用量到達せず

基本情報

背景

進行肝細胞癌に対する一次治療として、ソラフェニブやレンバチニブが生存期間の延長を示したが、いずれもマルチキナーゼ阻害薬であり、忍容性に課題があった。

抗PD-1抗体であるニボルマブは様々な癌腫において有効性を示しており、肝細胞癌においてもPD-1を発現した腫瘍浸潤リンパ球の存在下では有効性が期待されている。

本試験は、PD-1阻害薬の進行肝細胞癌患者に対する初めての報告である。HBV／HCV感染合併例におけるニボルマブの安全性、および進行肝細胞癌に対する二次治療を主としての有効性と安全性が検討された。

シェーマ

CheckMate 040 シェーマ

主な適格基準

1）18歳以上

2）進行肝細胞癌

3）Child-Pugh score ≤7（第2相パートでは、≤6）

4）PS 0-1

5）少なくとも1つの化学療法に不応または不耐

6）HBV感染例に対する十分な抗ウイルス療法

第1相パート：用量漸増（n=48）

ニボルマブ　0.1mg/kg〜10mg/kg

2週毎投与

第2相パート：用量拡大（n=214）

ニボルマブ　3.0mg/kg

2週毎投与

第1相パートでは3＋3デザインで用量漸増を行い、第2相パートでは3.0mg/kgを選択して用量拡大が行われた。

統計学的事項

主要評価項目：安全性および忍容性（第1相パート）、奏効割合（第2相パート）

第1相パートでは、ニボルマブの投与を2週毎として、0.1mg/kgから開始し、3+3デザインを用いて各用量に最大6例を登録し、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg、10mg/kgと漸増した。

最大耐用量は3回目のニボルマブ投与後2週間までに発現した有害事象を基に決定した。

第2相パートの主要評価項目はRECIST v1.1に基づく奏効割合とし、HBV感染例、HCV感染例、HBVおよびHCV非感染例の3群において、それぞれの奏効割合の閾値10%、期待値を20%と仮定すると、各群50例程度の登録が必要と設定された。

試験結果

2012年11月から2016年8月までの間に適格となった262例にニボルマブが投与された（第1相パート 48例、第2相パート 214例）。

データカットオフは、2016年8月に行われた。

コホート毎の患者背景に大きな隔たりは認められなかった。

第1相パート

1. 登録例内訳

第1相 n=48 3＋3デザイン	0.1mg/kg n=6	0.3mg/kg n=9	1.0mg/kg n=10	3.0mg/kg n=10	10mg/kg n=13
肝炎ウイルス非感染	n=1	n=3	n=3	n=3	n=13
HCV感染	ー	n=3	n=4	n=3	ー
HBV感染	n=5	n=3	n=3	n=4	ー

2. 治療関連有害事象（NCI CTCAE ver.4.03）

項目	0.1mg/kg n=6	0.3mg/kg n=9	1mg/kg n=10	3mg/kg n=10	10mg/kg n=13
全有害事象	4(67%)G3/4 2(33%)	8(89%)G3/4 3(33%)	8(80%)G3/4 5(50%)	9(90%)G3/4 2(20%)	11(85%)G3/4 0
皮疹	1(17%)G3/4 0	2(20%)G3/4 0	2(20%)G3/4 0	2(20%)G3/4 0	4(31%)G3/4 0
掻痒	2(33%)G3/4 0	3(33%)G3/4 0	0G3/4 0	1(10%)G3/4 0	3(23%)G3/4 0
下痢	0G3/4 0	3(33%)G3/4 0	0G3/4 0	1(10%)G3/4 0	1(8%)G3/4 0
食欲不振	1(17%)G3/4 0	2(22%)G3/4 0	1(10%)G3/4 0	0G3/4 0	1(8%)G3/4 0
疲労	1(17%)G3/4 1(17%)	2(22%)G3/4 0	1(10%)G3/4 0	0G3/4 0	0G3/4 0
AST上昇	0G3/4 0	2(22%)G3/4 2(22%)	3(30%)G3/4 2(20%)	1(10%)G3/4 1(10%)	4(31%)G3/4 0
ALT上昇	0G3/4 0	2(22%)G3/4 2(22%)	1(10%)G3/4 0	2(20%)G3/4 1(10%)	2(15%)G3/4 0
リパーゼ上昇	1(17%)G3/4 1(17%)	1(11%)G3/4 0	4(40%)G3/4 4(40%)	2(20%)G3/4 1(10%)	2(15%)G3/4 0

用量制限毒性

用量制限毒性は、10mg/kgコホートにおける肝機能障害1例のみ（Grade 2）であった。

最大耐用量には到達せず、他癌腫のデータを合わせて、第2相パートでは3mg/kgが選択された。

第2相パート

3. 抗腫瘍効果・奏効期間・生存期間

第2相	肝炎ウイルス非感染ソラフェニブ未治療または不耐（n=56）	肝炎ウイルス非感染ソラフェニブ不応（n=57）	HCV感染（n=50）	HBV感染（n=51）
奏効割合（主要評価項目）	13 (23%)	12 (21%)	10 (20%)	7 (14%)
完全奏効例	0	2 (4%)	0	1 (2%)
奏効期間中央値（95%CI）	8.4ヶ月（8.3–NE）	Not reached	9.9ヶ月（4.5–9.9）	Not reached
全生存期間中央値（95%CI）	Not reached	13.2ヶ月（8.6–NE）	Not reached	Not reached
無増悪生存期間中央値（95%CI）	5.4ヶ月（3.9–8.5）	4.0ヶ月（2.6–6.7）	4.0ヶ月（2.6–5.7）	4.0ヶ月（1.3–4.1）

4. PD-L1発現別の奏効割合

PD-L1発現	第1相 n=44	第2相 n=174
PD-L1 ≧1%	11 (25%)	34 (20%)
奏効割合	3/11 (27%)	9/34 (26%)
CR	1 (9%)	1 (3%)
PR	2 (18%)	8 (24%)
SD	0	16 (47%)
PD	7 (64%)	9 (26%)
Not determined	1 (9%)	0
PD-L1 <1%	33 (75%)	140 (80%)
奏効割合	4/33 (12%)	26/140 (19%)
CR	2 (6%)	2 (1%)
PR	2 (6%)	24 (17%)
SD	19 (58%)	62 (44%)
PD	8 (24%)	46 (33%)
Not determined	2 (6%)	6 (4%)

サブ解析

PD-L1の発現は、奏効割合と関連しなかった。

結語

本試験の結果、ニボルマブは肝細胞癌患者において管理可能な有害事象プロファイルを示し、他癌腫と同様であった。長期の奏効は、進行肝細胞癌に対するニボルマブの有効性を示唆した。

執筆・監修

執筆：神奈川県立がんセンター消化器内科肝胆膵　医長　小林智先生監修：神奈川県立がんセンター消化器内科・外科（肝胆膵）　部長　上野誠先生

Trial Pulse

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