Clinical Trial

KEYNOTE-240

肝細胞癌

Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial

Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 20;38(3):193-202. [PubMed]

第3相二次治療Published

PubMed

主要結果サマリ

主要評価項目OS / PFS

OS中央値13.9 vs 10.6ヶ月

OS HR0.781

PFS中央値3.0 vs 2.8ヶ月

PFS HR0.718

奏効割合18.3% vs 4.4%

基本情報

項目	内容
対象疾患	進行肝細胞癌
治療ライン	二次治療
研究の相	第3相
主要評価項目	全生存期間、無増悪生存期間
実施地域	国際
日本の参加	あり
試験名	KEYNOTE-240
レジメン	ペムブロリズマブ＋BSC vs プラセボ＋BSC
登録期間	2016年5月31日〜2017年11月23日

背景

第2相試験「KEYNOTE-224」において、進行肝細胞癌における免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブ（Pembro）の抗腫瘍活性と安全性が示された。今回標準治療であるソラフェニブ不耐、不応となった進行肝細胞癌においてPembroの有用性を検討する第3相試験が実施された。

シェーマ

KEYNOTE-240 シェーマ

主な適格基準

1）進行肝細胞癌（BCLC stage B/C）

2）Child-Pugh A

3）ECOG PS 0/1

4）Sorafenibに対して不応もしくは不耐

5）全身免疫療法の既往歴なし

進行肝細胞癌

n=413

二重盲検 / 2：1 / 優越性試験

ペムブロリズマブ（n=278）

Pembrolizumab 200mg/3週毎

＋BSC、最大35サイクル

プラセボ（n=135）

プラセボ/3週毎＋BSC

主な適格基準

1）進行肝細胞癌（BCLC stage B/C）

2）Child-Pugh A

3）ECOG PS 0/1

4）Sorafenibに対して不応もしくは不耐

5）全身免疫療法の既往歴なし

統計学的事項

主要評価項目：全生存期間および無増悪生存期間

本試験はプラセボ群を対照としてPembro群の全生存期間と無増悪生存期間のハザード比が0.65、0.60となることを検証する優越性試験として設計され、全生存期間は検出力92％、片側α=0.025として、408例の登録・273イベント、無増悪生存期間は検出力94％、片側α=0.025として、408例の登録・331イベントが必要とされた。各々事前設定されたP値は全生存期間：0.0174、無増悪生存期間：0.002であった。

試験結果

2016年5月31日から2017年11月23日の間に、27ヵ国119施設で588例がスクリーニングされ、413例が登録・無作為化された。

データカットオフは2019年1月2日に行われた。観察期間中央値は、ペムブロリズマブ群13.8ヵ月、プラセボ群10.6ヵ月であった。

1. 全生存期間（主要評価項目）

	中央値	95%信頼区間
Pembro群 n=278	13.9ヶ月	11.6-16.0ヶ月	HR 0.781 （95%C.I. 0.611-0.998） p=0.0238
プラセボ群 n=135	10.6ヶ月	8.3-13.5ヶ月	HR 0.781 （95%C.I. 0.611-0.998） p=0.0238

2. 無増悪生存期間

	中央値	95%信頼区間
Pembro群 n=278	3.0ヶ月	2.8-4.1ヶ月	HR 0.718 （95%C.I. 0.570-0.904） p=0.0022
プラセボ群 n=135	2.8ヶ月	1.6-3.0ヶ月	HR 0.718 （95%C.I. 0.570-0.904） p=0.0022

3. 奏効割合

	奏効割合
Pembro群 n=278	18.3% （CR 6例/2.2%、PR 45例/16.2%）	p=0.00007
プラセボ群 n=135	4.4% （CR 0例/0%、PR 6例/4.4%）	p=0.00007

4. 有害事象

	Pembrolizumab（n=279）		Placebo（n=134）
	全Grade	Grade 3-4	全Grade	Grade 3-4
AST上昇	63 (22.6%)	37 (13.3%)	22 (16.4%)	10 (7.5%)
ビリルビン上昇	52 (18.6%)	21 (7.5%)	17 (12.7%)	7 (5.2%)
疲労	52 (18.6%)	7 (2.5%)	31 (23.1%)	2 (1.5%)
掻痒感	51 (18.3%)	1 (0.4%)	16 (11.9%)	0 (0%)
ALT上昇	49 (17.6%)	17 (6.1%)	13 (9.7%)	4 (3.0%)
食欲低下	48 (17.2%)	3 (1.1%)	21 (15.7%)	0 (0%)
下痢	48 (17.2%)	4 (1.4%)	21 (15.7%)	3 (2.2%)
腹痛	40 (14.3%)	4 (1.4%)	9 (6.7%)	0 (0%)
嘔気	32 (11.5%)	2 (0.7%)	20 (14.9%)	1 (0.7%)
末梢性浮腫	32 (11.5%)	0 (0%)	17 (12.7%)	0 (0%)
皮疹	32 (11.5%)	2 (0.7%)	7 (5.2%)	0 (0%)
貧血	27 (9.7%)	11 (3.9%)	14 (10.4%)	12 (9.0%)
背部痛	27 (9.7%)	4 (1.4%)	14 (10.4%)	0 (0%)
便秘	26 (9.3%)	1 (0.4%)	15 (11.2%)	0 (0%)
発熱	26 (9.3%)	2 (0.7%)	15 (11.2%)	0 (0%)
無力症	25 (9.0%)	0 (0.0%)	15 (11.2%)	0 (0%)
咳嗽	24 (8.6%)	0 (0.0%)	24 (17.9%)	0 (0%)
関節痛	20 (7.2%)	1 (0.4%)	14 (10.4%)	1 (0.7%)
呼吸困難	18 (6.5%)	0 (0%)	15 (11.2%)	2 (1.5%)

結語

本試験は、進行肝細胞癌において免疫チェックポイント阻害薬を用いた初の第3相試験である。免疫チェックポイント阻害薬であるPembro群では、プラセボ群と比べて全生存期間と無増悪生存期間において事前に規定された統計学的有意差を示すことはできなかった。

執筆・監修

執筆：国立がん研究センター東病院肝胆膵内科がん専門修練医　大鶴徹先生監修：国立がん研究センター東病院肝胆膵内科科長　池田公史先生

Trial Pulse

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