IMbrave050

現在、肝細胞癌に対する術後補助療法としての標準治療は確立していない。肝細胞癌の術後5年再発率は70%を超えると報告され、特に再発高リスク群（腫瘍径が大きい、多発、低分化、脈管侵襲など）ではさらに再発リスクは高い。再発時期の特徴としては、術後1-2年の早期再発と4-5年の晩期再発の二峰性のパターンを呈する。

切除不能肝細胞癌を対象として抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブと抗VEGF抗体であるベバシズマブの併用療法をソラフェニブと比較した第Ⅲ相試験（IMbrave150試験）で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法は全生存期間、無増悪生存期間において優越性を示し、切除不能肝細胞癌に対する標準的な一次薬物療法となった。そこで今回、根治治療後の再発リスクの高い肝細胞癌に対する術後補助療法として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法とActive surveillanceを比較した非盲検無作為化比較第3相試験が行われた。

再発高リスクの定義は、切除では①腫瘍数が3個以下で最大腫瘍径3cm超、②腫瘍数が4個以上で最大腫瘍径5cm以下、③腫瘍数が3個以下で最大腫瘍径5cm以下かつ、脈管侵襲ありもしくは低分化とされた。焼灼療法では①単発で2cm超5cm以下、②腫瘍数2－4個で5cm以下とされた。

主要評価項目：無再発生存期間

本試験の主要評価項目は中央判定の無再発生存期間（RFS）、副次評価項目は全生存期間、治験担当医判定のRFS、再発期間などとされた。Active surveillance群を対照としてアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（Atezo＋Bev）群のRFSのハザード比が0.73となることを検証する優越性試験として設計され、検出力80％、両側 α=0.05としたところ、662例の登録、243イベントが必要と設定された。RFSの中間解析は、236のRFSイベント発生時に予定され、α=0.0195消費が設定された。主要評価項目で統計学的有意性を示した場合、主要副次評価項目の全生存期間の解析を実施することとされた。

日本を含む26か国の134施設から668例が登録され、334例がAtezo＋Bev群、334例がActive surveillance群に割り付けられた。地域、高リスク因子数、根治治療法、術後肝動脈化学塞栓療法（TACE）の有無で層別化された。

予定された中間解析のデータカットオフは2022年10月21日で、観察期間中央値は17.4ヶ月であった。

患者背景は、年齢中央値59歳、アジアが82％、B型肝炎が62％、BCLC Stage Aが84%、切除が88%であった。両群間で患者背景に大きな差は認めなかった。術後TACEは1回まで許容されており、10%がTACEを受けていた。

Active surveillance群において、RFSイベント後のクロスオーバーは許容されており113例中81例（61%）がAtezo＋Bev併用療法を受けた。

J Hepatol 2026に、初回中間解析から約18ヶ月追加追跡した更新解析が報告された。データカットオフは2024年5月3日、観察期間中央値は35.1ヶ月であった。

更新解析では、中央判定RFS中央値はAtezo＋Bev群33.2ヶ月、Active surveillance群36.0ヶ月、HR 0.90（95% CI 0.72-1.12）であり、初回中間解析で認められたRFS benefitは維持されなかった。OSは依然としてimmatureであり、HR 1.26（95% CI 0.85-1.87）であった。

安全性について新たな懸念は認められなかったが、更新解析全体として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブを術後補助療法として使用することは支持されないと結論された。

初回中間解析では、根治治療後の再発リスクの高い肝細胞癌に対する術後補助療法として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法はActive surveillanceと比較して無再発生存期間を有意に延長した。しかし、その後の更新解析では初期のRFS benefitは維持されず、OSも依然としてimmatureであった。現時点では、アテゾリズマブ＋ベバシズマブを再発高リスク肝細胞癌全体に対する術後補助療法として使用することは支持されない。一方で、一部の患者集団で有用性が示唆される可能性があり、今後のさらなる検討が必要である。

執筆：国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科　井上 佳苗 先生 監修：国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科　池田 公史 先生