Clinical Trial
OAK
肺癌
Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial
Rittmeyer A, et al. Lancet 2017;389:255-65.
主要結果サマリ
背景
非小細胞肺癌において、PD-1阻害薬であるニボルマブやペムブロリズマブはドセタキセル（DOC）と比較して全生存期間を延長することが示されてきた。アテゾリズマブ（Atezo）は抗PD-L1抗ヒト化モノクローナル抗体であり、PD-L1だけでなくB7-1（CD80）も阻害することから、PD-1阻害薬とは異なる効果が得られる可能性があった。第2相試験であるPOPLAR試験でAtezoがDOCに比して全生存期間を延長したことを受けて、今回第3相試験であるOAK試験が行われた。
シェーマ
IC0 vs IC1 vs IC2 vs IC3
1 vs 2
非扁平上皮 vs 扁平上皮
統計学的事項
主要評価項目： 本試験の主要評価項目はintention-to-treat（ITT）集団及びPD-L1 TC1/2/3またはIC1/2/3の集団（腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD-L1発現≧1%）における全生存期間（OS）とした。
ITT集団における、DOCに対するAtezoのOSのハザード比（HR）を0.73（OS中央値：DOC群10ヶ月、Atezo群13.7ヶ月）、両側α3%、検出力95.3%とし、TC1/2/3またはIC1/2/3集団におけるHRを0.63、両側α2%、検出力98.6%としたところ、850例の登録が必要となると考えられた（全体のαを両側5%に調整）。
当初、予定症例数は850例（一次解析対象集団）であったが、PD-L1強発現（TC3またはIC3）集団における比較を行うために、プロトコール改訂により1300例に変更された。
注：TC：腫瘍細胞（tumor cell）におけるPD-L1発現スコア、IC：腫瘍浸潤免疫細胞（tumor-infiltrating immune cell）におけるPD-L1発現スコア（PD-L1免疫染色はSP142クローンを用いて行われた） TC0：PD-L1発現＜1%; TC1：PD-L1発現1-5%; TC2：PD-L1発現5-50%; TC3：PD-L1発現≧50% IC0：PD-L1発現＜1%; IC1：PD-L1発現1-5%; IC2：PD-L1発現5-10%; IC3：PD-L1発現≧10%
試験結果
2014年3月～2015年4月の期間に194施設から1225例が登録された。このうち一次解析対象集団は850例で、Atezo群に425例、DOC群に425例が割り付けられた。一次解析対象集団のフォローアップ期間中央値は全群で21か月であった。
患者背景は各群で差を認めなかった。
DOC群では、試験治療終了後に17%で後治療として免疫チェックポイント阻害剤が投与された。
1. 全生存期間（主要評価項目）
主要評価項目であるOS中央値は、ITT集団、TC1/2/3またはIC1/2/3集団のいずれにおいてもAtezo群で統計学的に有意に延長した。
PD-L1発現がない（TC0かつIC0）集団においてもAtezo群でOSを延長した。
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| Atezo（n=425） | 13.8ヶ月 | 11.8–15.7 | HR 0.73 （95%CI 0.62–0.87） p=0.0003 |
| DOC（n=425） | 9.6ヶ月 | 8.6–11.2 |
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| Atezo（n=425） | 15.7ヶ月 | 12.6–18.0 | HR 0.74 （95%CI 0.58–0.93） p=0.0102 |
| DOC（n=425） | 10.3ヶ月 | 8.8–12.0 |
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| Atezo（n=425） | 12.6ヶ月 | 9.6–15.2 | HR 0.75 （95%CI 0.59–0.96） p=0.0215 |
| DOC（n=425） | 8.9ヶ月 | 7.7–11.5 |
2. 無増悪生存期間
PFSは両群で有意差を認めなかった（ITT集団、TC1/2/3またはIC1/2/3集団）。
TC3またはIC3集団に限り無増悪生存期間の延長を認めた（HR0.63; 95%CI 0.43-0.91; p=0.0123）。
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| Atezo（n=425） | 2.8ヶ月 | 2.6–3.0 | HR 0.95 （95%CI 0.82–1.10） P=0.4928 |
| DOC（n=425） | 4.0ヶ月 | 3.3–4.2 |
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| Atezo（n=425） | 2.8ヶ月 | 2.6–4.0 | HR 0.91 （95%CI 0.74–1.12） P=0.3806 |
| DOC（n=425） | 4.1ヶ月 | 2.9–4.3 |
| 群 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| Atezo（n=425） | 2.6ヶ月 | 1.7–2.9 | HR 1.00 （95%CI 0.80–1.25） P=0.9924 |
| DOC（n=425） | 4.0ヶ月 | 3.1–4.2 |
3. 奏効割合
奏効割合は両群で同程度であった（ITT集団、TC1/2/3またはIC1/2/3集団）。
| 群 | 奏効割合 |
|---|---|
| Atezo（n=425） | 14% |
| DOC（n=425） | 13% |
| 群 | 奏効割合 |
|---|---|
| Atezo（n=425） | 18% |
| DOC（n=425） | 16% |
4. 有害事象（安全性解析対象集団）
| 有害事象 | ATEZO（N=609） | DOC（N=578） | ||
|---|---|---|---|---|
| Any grade | Grade 3-4 | Any grade | Grade 3-4 | |
| 全治療関連有害事象 | 390（64%） | 90（15%） | 496（86%） | 247（43%） |
| 倦怠感 | 163（26.8%） | 17（2.8%） | 205（35.5%） | 23（4.0%） |
| 食思不振 | 143（23.5%） | 2（0.3%） | 136（23.5%） | 9（1.6%） |
| 咳嗽 | 141（23.2%） | 2（0.3%） | 105（18.2%） | 1（0.2%） |
| 悪心 | 108（17.7%） | 4（0.7%） | 131（22.7%） | 2（0.3%） |
| 下痢 | 94（15.4%） | 4（0.7%） | 141（24.4%） | 11（1.9%） |
| 疲労 | 116（19.0%） | 8（1.3%） | 114（19.7%） | 13（2.2%） |
| 息切れ | 118（19.4%） | 15（2.5%） | 112（19.4%） | 14（2.4%） |
| 貧血 | 70（11.5%） | 14（2.3%） | 136（23.5%） | 33（5.7%） |
| 脱毛 | 3（0.5%） | 0 | 202（34.9%） | 1（0.2%） |
| 便秘 | 107（17.6%） | 2（0.3%） | 82（14.2%） | 1（0.2%） |
| 発熱 | 108（17.7%） | 1（0.2%） | 76（13.1%） | 1（0.2%） |
| 浮腫 | 54（8.9%） | 1（0.2%） | 82（14.2%） | 3（0.5%） |
| 嘔吐 | 74（12.2%） | 2（0.3%） | 62（10.7%） | 4（0.7%） |
| 関節痛 | 73（12.0%） | 3（0.5%） | 58（10.0%） | 1（0.2%） |
| 筋痛 | 39（6.4%） | 1（0.2%） | 91（15.7%） | 4（0.7%） |
| 背部痛 | 67（11.0%） | 7（1.1%） | 42（7.3%） | 4（0.7%） |
| 好中球減少症 | 10（1.6%） | 3（0.5%） | 90（15.6%） | 75（13.0%） |
| 末梢神経障害 | 24（3.9%） | 0 | 65（11.2%） | 7（1.2%） |
| 筋骨格系の疼痛 | 64（10.5%） | 4（0.7%） | 25（4.3%） | 1（0.2%） |
| 口内炎 | 19（3.1%） | 1（0.2%） | 63（10.9%） | 11（1.9%） |
| 味覚障害 | 18（3.0%） | 0 | 58（10.0%） | 0 |
| 発熱性好中球減少症 | 1（0.2%） | 1（0.2%） | 62（10.7%） | 62（10.7%） |
免疫関連有害事象としては肺臓炎を6例（1%）、肝炎を2例（<1%）、大腸炎を2例（<1%）に認めた。有害事象による中止はAtezo群で8%、DOC群で19%であった。Atezo群では治療関連死亡はなかった。
5. PFSのサブグループ解析
OSのサブグループ解析では、PD-L1発現レベル、年齢（65歳以上、65歳未満）、組織型（非扁平上皮癌、扁平上皮癌）、脳転移の有無に関わらずAtezo群でOSが良好であった。
ただし、EGFR変異症例ではDOC群でOSが良好な傾向を示した（HR1.24［95%CI 0.71-2.18］）。
結語
既治療進行非小細胞肺癌において、AtezoはPD-L1の発現量に関わらずDOCより全生存期間を統計学的に有意に延長した。毒性は許容されるものであった。
執筆・監修
執筆：慶應義塾大学病院 呼吸器内科 助教 堀内 康平 先生 監修：順天堂大学大学院 医学研究科 呼吸器内科学 助教 朝尾 哲彦 先生
Trial Pulse
この記事を読んだ先生にお聞きします