Clinical Trial
FLAURA
肺癌
Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer
Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.
主要結果サマリ
背景
未治療EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌（NSCLC）に対する一次治療として、第一世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるゲフィチニブやエルロチニブ、第二世代EGFR-TKIであるアファチニブが標準治療となっている。第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは、第一世代、第二世代EGFR-TKIに対する耐性例の約50％で認められるEGFR T790M変異陽性例に対して有効であることが知られている。しかし、オシメルチニブを一次治療で使用した場合の有効性はまだ検証されていない。この試験では、EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの一次治療として、オシメルチニブと標準治療であるゲフィチニブまたはエルロチニブの有効性を比較した第3相試験である。
シェーマ
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌556例を対象に、二重盲検下でオシメルチニブ群と標準EGFR-TKI群へ1:1で無作為化された。
FLAURA 試験シェーマ
EGFR遺伝子変異陽性
非小細胞肺癌
n=556
二重盲検
1：1
オシメルチニブ 80mg 1日1回（n=279）
標準EGFR-TKI群（n=277）
ゲフィチニブ 250mg 1日1回
またはエルロチニブ 150mg 1日1回
病勢増悪後、T790M陽性の場合はオシメルチニブへクロスオーバー可能
主な適格基準
局所進行または転移性NSCLC
EGFR ex19del または L858R が陽性
前治療歴がない
18歳以上
ECOG PS 0–1
層別化因子：人種（アジア人 vs 非アジア人）、EGFR遺伝子変異の種類（ex19del vs L858R）
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌
n=556
1：1
オシメルチニブ群（n=279）
オシメルチニブ 80mg 1日1回
標準EGFR-TKI群（n=277）
ゲフィチニブ 250mg 1日1回
またはエルロチニブ 150mg 1日1回
主な適格基準
局所進行または転移性NSCLC
EGFR ex19del または L858R が陽性
前治療歴がない
18歳以上
ECOG PS 0–1
層別化因子：人種、EGFR遺伝子変異の種類
統計学的事項
本試験の主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全生存期間（OS）、客観的奏効割合、奏効期間、病勢制御割合、安全性とした。層別化因子は、人種（アジア人 vs 非アジア人）、EGFR遺伝子変異の種類（ex19del vs L858R）とした。両側αが5%でハザード比0.71を検出力90％で検出するためには、両群の症例数を530例、進行または死亡のイベントが359例で必要であった。有効性のデータカットオフは2017年6月12日とした。
試験結果
2014年12月～2016年3月に29か国132施設から556症例が登録され、OSI群に279例、標準治療群に277例が割り付けられた。標準治療群では、GEF投与例が183例、ERL投与例が94例であった。総投与期間の中央値はOSI群で16.2か月、標準治療群で11.5か月であった。標準治療群のうち、55例で後治療としてOSIが投与された。
1. PFS（主要評価項目）
OSI群は標準治療群と比較してPFSを有意に延長した。PFSの追跡期間中央値はOSI群15.0ヵ月、標準治療群9.7ヵ月であった。
| 全症例 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| OSI群 | 18.9ヶ月 | 15.2−21.4ヵ月 | HR 0.46 （95%CI 0.37−0.57） P<0.001 |
| 標準治療群 | 10.2ヶ月 | 9.6−11.1ヵ月 |
2. 中枢神経転移のある症例のPFS
中枢神経転移のある症例においても、OSI群でPFS延長が認められた。
| 全症例 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| OSI群 | 15.2ヶ月 | 12.1−21.4ヵ月 | HR 0.47 （95%CI 0.30−0.74） P<0.001 |
| 標準治療群 | 9.6ヶ月 | 7.0−12.4ヵ月 |
3. 中枢神経転移のない症例のPFS
中枢神経転移のない症例においても、OSI群でPFS延長が認められた。
| 全症例 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| OSI群 | 19.1ヶ月 | 15.2−23.5ヵ月 | HR 0.46 （95%CI 0.36−0.59） P<0.001 |
| 標準治療群 | 10.9ヶ月 | 9.6−12.3ヵ月 |
4. OS
全生存期間は、OSI群で良好な傾向を示した。
| 全症例 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| OSI群 | NC | NC−NC | HR 0.63 （95%CI 0.45−0.88） P=0.007 |
| 標準治療群 | NC | NC−NC |
5. 客観的奏効割合
客観的奏効割合はOSI群80％、標準治療群76％であった。
| 全症例 | 奏効割合 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| OSI群 | 80% | 75−85% | オッズ比 1.27 （95%CI 0.85−1.90） P=0.24 |
| 標準治療群 | 76% | 70−81% |
6. 病勢制御割合
病勢制御割合はOSI群97％、標準治療群92％であった。
| 全症例 | 病勢制御割合 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| OSI群 | 97% | 94−99% | オッズ比 2.78 （95%CI 1.25−6.78） P=0.01 |
| 標準治療群 | 92% | 89−95% |
7. 奏効期間
奏効期間中央値はOSI群17.2ヶ月、標準治療群8.5ヶ月であった。
| 全症例 | 奏効期間中央値 | 95%信頼区間 |
|---|---|---|
| OSI群 | 17.2ヶ月 | 13.8−22.0ヵ月 |
| 標準治療群 | 8.5ヶ月 | 7.3−9.8ヵ月 |
8. 有害事象
OSI群および標準治療群で認められた有害事象の内訳を示す。
| 有害事象 | OSI群（N=278） | 標準治療群（N=277） | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Any Grade | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | Any Grade | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| すべての有害事象 | 273（98%） | 34（12%） | 144（52%） | 83（30%） | 6（2%） | 271（98%） | 22（8%） | 125（45%） | 103（37%） | 11（4%） |
| 皮疹またはざ瘡様皮疹 | 161（58%） | 134（48%） | 24（9%） | 3（1%） | 0 | 216（78%） | 110（40%） | 87（31%） | 19（7%） | 0 |
| 下痢 | 161（58%） | 120（43%） | 35（13%） | 6（2%） | 0 | 159（57%） | 116（42%） | 35（13%） | 6（2%） | 0 |
| 皮膚乾燥 | 100（36%） | 87（31%） | 12（4%） | 1（<1%） | 0 | 100（36%） | 76（27%） | 21（8%） | 3（1%） | 0 |
| 爪囲炎 | 97（35%） | 52（19%） | 44（16%） | 1（<1%） | 0 | 91（33%） | 55（20%） | 34（12%） | 2（1%） | 0 |
| 口内炎 | 80（29%） | 65（23%） | 13（5%） | 1（<1%） | 1（<1%） | 56（20%） | 47（17%） | 8（3%） | 1（<1%） | 0 |
| 食欲不振 | 56（20%） | 27（10%） | 22（8%） | 7（3%） | 0 | 52（19%） | 25（9%） | 22（8%） | 5（2%） | 0 |
| 掻痒症 | 48（17%） | 40（14%） | 7（3%） | 1（<1%） | 0 | 43（16%） | 30（11%） | 13（5%） | 0 | 0 |
| 咳嗽 | 46（10%） | 34（12%） | 12（4%） | 0 | 0 | 42（15%） | 25（9%） | 16（6%） | 1（<1%） | 0 |
| 便秘 | 42（15%） | 33（12%） | 9（3%） | 0 | 0 | 35（13%） | 28（10%） | 7（3%） | 0 | 0 |
| 悪心 | 39（14%） | 28（10%） | 11（4%） | 0 | 0 | 52（19%） | 32（12%） | 19（7%） | 0 | 0 |
| 疲労 | 38（14%） | 21（8%） | 15（5%） | 2（1%） | 0 | 33（12%） | 23（8%） | 8（3%） | 2（1%） | 0 |
| 呼吸困難 | 35（13%） | 24（9%） | 10（4%） | 1（<1%） | 0 | 20（7%） | 8（3%） | 8（3%） | 3（1%） | 0 |
| 貧血 | 34（12%） | 19（7%） | 12（4%） | 3（1%） | 0 | 25（9%） | 18（6%） | 4（1%） | 3（1%） | 0 |
| 頭痛 | 33（12%） | 26（9%） | 6（2%） | 1（<1%） | 0 | 19（7%） | 12（4%） | 7（3%） | 0 | 0 |
| 嘔吐 | 31（11%） | 25（9%） | 6（2%） | 0 | 0 | 29（10%） | 22（8%） | 3（1%） | 4（1%） | 0 |
| 上気道感染 | 28（10%） | 16（6%） | 12（4%） | 0 | 0 | 18（6%） | 9（3%） | 9（3%） | 0 | 0 |
| 発熱 | 28（10%） | 27（10%） | 1（<1%） | 0 | 0 | 11（4%） | 8（3%） | 2（1%） | 1（<1%） | 0 |
| QT延長 | 28（10%） | 11（4%） | 11（4%） | 5（2%） | 1（<1%） | 11（4%） | 6（2%） | 3（1%） | 2（1%） | 0 |
| AST増加 | 26（9%） | 18（6%） | 6（2%） | 2（1%） | 0 | 68（25%） | 38（14%） | 18（1%） | 12（4%） | 0 |
| 脱毛 | 20（7%） | 17（6%） | 3（14.3%） | 0 | 0 | 35（13%） | 31（11%） | 4（1%） | 0 | 0 |
| ALT増加 | 18（6%） | 11（4%） | 6（2%） | 1（<1%） | 0 | 75（27%） | 31（11%） | 19（7%） | 21（8%） | 4（1%） |
結語
EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの一次治療において、OSI群は標準治療群（GEFまたはERL）と比較して有意にPFSを延長した。
執筆・監修
執筆：横浜市立大学附属病院 呼吸器病学教室 久保 創介 先生 監修：静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科 医長 和久田 一茂 先生
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