Clinical Trial
KEYNOTE-061
胃癌／食道胃接合部癌
Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial
Shitara K et al. Lancet. 2018;392(10142):123–133.
主要結果サマリ
基本情報
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 対象疾患 | 切除不能進行・再発胃癌／食道胃接合部癌 |
| 治療ライン | 二次治療 |
| 研究の相 | 第3相 |
| 主要評価項目 | PD-L1 CPS≧1症例における全生存期間および無増悪生存期間 |
| 実施地域 | 国際（148施設、30カ国） |
| 日本の参加 | あり |
| 試験名 | KEYNOTE-061 |
| レジメン | ペムブロリズマブ vs パクリタキセル |
| 登録期間 | 2015年6月4日～2016年7月26日 |
背景
切除不能進行・再発胃癌の二次治療には、タキサン系薬剤、イリノテカン、ラムシルマブ単剤またはパクリタキセル＋ラムシルマブ療法などの選択肢がある。 ペムブロリズマブはPD-1とPD-L1／PD-L2の結合を阻害するヒト化IgG4-κモノクローナル抗体である。KEYNOTE-059試験で既治療胃癌に抗腫瘍活性が示されたことを背景に、本試験では二次治療としてペムブロリズマブとパクリタキセルを比較した。
シェーマ
胃癌／食道胃接合部癌
統計学的事項
主要評価項目：PD-L1 CPS≧1症例における全生存期間および無増悪生存期間 副次評価項目：奏効割合、奏効期間、全登録症例における全生存期間および無増悪生存期間 当初、CPS≧1症例360例を必要症例数とした。中間解析でαが消費されたため、最終解析における全生存期間の有意水準は片側p=0.0135とされた。
試験結果
2015年6月4日～2016年7月26日に983例がスクリーニングされ、592例がペムブロリズマブ群（n=296）またはパクリタキセル群（n=296）へ1：1で無作為化された。実際に治療を受けたのはペムブロリズマブ群294例、パクリタキセル群276例であった。 PD-L1 CPS≧1は395例（ペムブロリズマブ群196例、パクリタキセル群199例）で、このうち治療を受けたのは194例および188例であった。データカットオフは2017年10月26日であった。
1. 全生存期間
PD-L1 CPS≧1症例の全生存期間は主要評価項目として設定されたが、片側p=0.0421であり、事前規定の有意水準（片側p=0.0135）を満たさなかった。
| n | イベント | 中央値 | 95%信頼区間 | 12カ月生存割合 | 18カ月生存割合 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 196 | 151例（77%） | 9.1カ月 | 6.2–10.7 | 40% | 26% | HR比較：ペムブロリズマブ／パクリタキセル HR 0.82（95%信頼区間 0.66–1.03） 片側p=0.0421 有意水準：片側p=0.0135 |
| パクリタキセル群 | 199 | 175例（88%） | 8.3カ月 | 7.6–9.0 | 27% | 15% |
| n | 中央値 | 95%信頼区間 | ||
|---|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 88 | 12.3カ月 | 9.7–15.9 | HR 0.69（95%信頼区間 0.49–0.97） ペムブロリズマブ／パクリタキセル |
| パクリタキセル群 | 92 | 9.3カ月 | 8.3–10.5 |
| n | 中央値 | 95%信頼区間 | ||
|---|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 108 | 5.4カ月 | 3.7–7.7 | HR 0.98（95%信頼区間 0.73–1.32） ペムブロリズマブ／パクリタキセル |
| パクリタキセル群 | 106 | 7.5カ月 | 5.3–8.4 |
| n | 中央値 | 95%信頼区間 | ||
|---|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 53 | 10.4カ月 | 5.9–17.3 | HR 0.64（95%信頼区間 0.41–1.02） ペムブロリズマブ／パクリタキセル |
| パクリタキセル群 | 55 | 8.0カ月 | 5.1–9.9 |
| n | 中央値 | 95%信頼区間 | ||
|---|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 15 | 未到達 | 5.6–未到達 | HR 0.42（95%信頼区間 0.13–1.31） ペムブロリズマブ／パクリタキセル |
| パクリタキセル群 | 12 | 8.1カ月 | 2.0–16.7 |
| n | 中央値 | 95%信頼区間 | ||
|---|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 99 | 4.8カ月 | 3.9–6.1 | HR 1.20（95%信頼区間 0.89–1.63） ペムブロリズマブ／パクリタキセル |
| パクリタキセル群 | 96 | 8.2カ月 | 6.8–10.6 |
2. 無増悪生存期間
PD-L1 CPS≧1症例の無増悪生存期間中央値は、ペムブロリズマブ群1.5カ月、パクリタキセル群4.1カ月であった。
| n | イベント | 中央値 | 95%信頼区間 | 12カ月無増悪生存割合 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 196 | 177例（90%） | 1.5カ月 | 1.4–2.0 | 14% | HR比較：ペムブロリズマブ／パクリタキセル HR 1.27（95%信頼区間 1.03–1.57） |
| パクリタキセル群 | 199 | 184例（94%） | 4.1カ月 | 3.1–4.2 | 9% |
3. 奏効割合
PD-L1 CPS≧1症例の奏効割合は、ペムブロリズマブ群16%、パクリタキセル群14%であった。
| n | 奏効割合 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 196 | 16% | 11–22 |
| パクリタキセル群 | 199 | 14% | 9–19 |
| サブグループ | 治療群 | n | CR | PR | 奏効割合 |
|---|---|---|---|---|---|
| PD-L1 CPS≧10 | ペムブロリズマブ群 | 53 | 5例（9.4%） | 8例（15.1%） | 13例（24.5%） |
| PD-L1 CPS≧10 | パクリタキセル群 | 55 | 1例（1.8%） | 4例（7.3%） | 5例（9.1%） |
| PD-L1 CPS＜1 | ペムブロリズマブ群 | 99 | 0例（0%） | 2例（2.0%） | 2例（2.0%） |
| PD-L1 CPS＜1 | パクリタキセル群 | 96 | 2例（2.1%） | 8例（8.3%） | 10例（10.4%） |
| CPS≧1・PS 0 | ペムブロリズマブ群 | 88 | 4例（4.5%） | 13例（14.8%） | 17例（19.3%） |
| CPS≧1・PS 0 | パクリタキセル群 | 92 | 1例（1.1%） | 15例（16.3%） | 16例（17.4%） |
| CPS≧1・PS 1 | ペムブロリズマブ群 | 108 | 3例（2.8%） | 11例（10.2%） | 14例（13.0%） |
| CPS≧1・PS 1 | パクリタキセル群 | 106 | 4例（3.8%） | 7例（6.6%） | 11例（10.4%） |
| MSI-H | ペムブロリズマブ群 | 15 | 1例（6.7%） | 6例（40.0%） | 7例（46.7%） |
| MSI-H | パクリタキセル群 | 12 | 1例（8.3%） | 1例（8.3%） | 2例（16.7%） |
4. 奏効期間
PD-L1 CPS≧1症例の奏効期間中央値は、ペムブロリズマブ群18.0カ月、パクリタキセル群5.2カ月であった。
| 奏効例 | 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|---|
| ペムブロリズマブ群 | 31例 | 18.0カ月 | 8.3–未到達 |
| パクリタキセル群 | 27例 | 5.2カ月 | 3.2–15.3 |
5. 有害事象
表は原著で報告された主な治療関連有害事象および免疫関連有害事象の抜粋。治療関連死亡と治療中止は別表に示す。
| 主な治療関連有害事象 | ペムブロリズマブ群（n=294） | パクリタキセル群（n=276） | ||
|---|---|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3–5 | 全Grade | Grade 3–5 | |
| 全治療関連有害事象 | 155例（53%） | 42例（14%） | 232例（84%） | 96例（35%） |
| 疲労 | 35例（12%） | 7例（2%） | 64例（23%） | 13例（5%） |
| 食欲不振 | 24例（8%） | 2例（<1%） | 43例（16%） | 0例（0%） |
| 悪心 | 17例（6%） | 1例（<1%） | 50例（18%） | 2例（<1%） |
| 下痢 | 16例（5%） | 1例（<1%） | 38例（14%） | 1例（<1%） |
| 貧血 | 10例（3%） | 7例（2%） | 39例（14%） | 12例（4%） |
| 脱毛症 | 1例（<1%） | 0例（0%） | 111例（40%） | 3例（1%） |
| 好中球数減少 | 0例（0%） | 0例（0%） | 35例（13%） | 28例（10%） |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 0例（0%） | 0例（0%） | 35例（13%） | 3例（1%） |
| 主な免疫関連有害事象 | ペムブロリズマブ群（n=294） | パクリタキセル群（n=276） | ||
|---|---|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3–5 | 全Grade | Grade 3–5 | |
| 甲状腺機能低下症 | 23例（8%） | 0例（0%） | 1例（<1%） | 0例（0%） |
| 甲状腺機能亢進症 | 12例（4%） | 0例（0%） | 1例（<1%） | 0例（0%） |
| 肺臓炎 | 8例（3%） | 2例（<1%） | 0例（0%） | 0例（0%） |
| 注入に伴う反応 | 5例（2%） | 0例（0%） | 13例（5%） | 1例（<1%） |
| 肝炎 | 4例（1%） | 4例（1%） | 0例（0%） | 0例（0%） |
| 下垂体炎 | 4例（1%） | 2例（<1%） | 0例（0%） | 0例（0%） |
| 大腸炎 | 3例（1%） | 1例（<1%） | 4例（1%） | 3例（1%） |
| 皮膚反応 | 1例（<1%） | 1例（<1%） | 1例（<1%） | 0例（0%） |
| 1型糖尿病 | 1例（<1%） | 0例（0%） | 0例（0%） | 0例（0%） |
| 膵炎 | 0例（0%） | 0例（0%） | 1例（<1%） | 1例（<1%） |
| 安全性項目 | ペムブロリズマブ群（n=294） | パクリタキセル群（n=276） |
|---|---|---|
| Grade 3以上の有害事象による治療中止 | 9例（3%） | 15例（5%） |
| 治療関連死亡 | 3例（1%） | 1例（＜1%） |
6. 投与状況
平均治療期間はペムブロリズマブ群（n=294）4.4カ月（標準偏差6.1）、パクリタキセル群（n=276）3.5カ月（標準偏差3.4）であった。 Grade 3以上の有害事象による治療中止は9例（3%）および15例（5%）であった。治療関連死亡は3例（1%）および1例（＜1%）で、治療中止理由やGrade 5事象と区別して記載した。
7. 後治療
後治療を受けたのは、ペムブロリズマブ群136例（46%）、パクリタキセル群171例（58%）であった。パクリタキセル群の30例（10%）は後治療として免疫療法を受けた。
結語
PD-L1 CPS≧1の切除不能進行・再発胃癌／食道胃接合部癌に対する二次治療として、ペムブロリズマブはパクリタキセルに対する統計学的に有意な全生存期間の延長を示さなかった。
関連論文
2年追加追跡解析：Fuchs CS et al. Gastric Cancer. 2022;25:197–206（データカットオフ：2019年10月7日）。PD-L1 CPS≧1症例におけるOS HRは0.81、24カ月OS割合はペムブロリズマブ群19.9%／パクリタキセル群8.5%、奏効割合は16.3%／13.6%、奏効期間中央値は19.1カ月／5.2カ月であった。初回解析とは別の追跡解析として記載する。
執筆・監修
執筆：神戸市立医療センター中央市民病院 腫瘍内科 医長 松本 俊彦 先生 監修：近畿大学医学部 内科学教室 腫瘍内科部門 医学部講師 川上 尚人 先生
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